Cuál es la causa del Lupus?

La causa del Lupus aún permanece desconocida, sin embargo se ha aprendido muchísimo acerca de la enfermedad desde 1948, cuando el fenómeno de la célula LE fue descubierta en la sangre de pacientes con Lupus Sistémico. Las células blancas de aquellos individuos contenían una masa redonda de material que empujaba al núcleo de otra célula revestida con autoanticuerpos e ingerida por una célula fagocítica que normalmente ingiere bacterias y detritus celulares. El asistir en la destrucción de la bacteria y del detritus celular es una función normal del sistema inmunológico y la bacteria revestida con anticuerpos es fácilmente ingerida por estas células fagocíticas, en mejor forma que aquellas bacterias que no están revestidas por anticuerpos.

Esta fue la primera observación de que pacientes con Lupus producían anticuerpos contra sus propios tejidos. Autoanticuerpos son aquellos que reaccionan con tejidos y substancias del propio organismo y cuando reaccionan con substancias en el núcleo celular se denominan anticuerpos antinucleares.

Estos anticuerpos antinucleares y otros son característicos del Lupus Sistémico. Otros estudios Ilevaron al descubrimiento de un gran número de diferentes tipos de anticuerpos antinucleares que ocurren en el Lupus . Uno de los más interesantes de estos es el anticuerpo anti-DNA.

El DNA es la substancia genétíca básica que se encuentra en los cromosomas de casi todas las células vivientes. Aunque el DNA se encuentra únicamente dentro de las células, en 1964 los científicos descubrieron la presencia de DNA en el suero (la parte liquida de la sangre), de varios pacientes agudamente enfermos con Lupus Sistémico. Este hallazgo hizo que la posibilidad de que el DNA del suero (serum) pudiera combinarse con anticuerpos anti-DNA para formar inmuno-complejos en la sangre, fuera postulada. Había ya evidencia que en el riñón de los pacientes con Lupus aparecían inmuno-complejos, pero la naturaleza de estos inmuno-complejos era desconocida en ese tiempo. Al parecer estos complejos están formados por DNA y anticuerpos antí-DNA; estos complejos no son depurados en forma normal por los mecanismos del cuerpo. Por el contrarío, permanecen en la circulación y son atrapados en órganos tales como el riñón donde causan inflamación y daño tisular.

Estudio subsecuentes han demostrado que estos complejos de DNA: antiDNA, también pueden contribuir a la inflamación de los vasos sanguíneos y a la enfermedad del sistema nervioso central en el Lupus Sístémico. Sin embargo sabemos que otras clases de inmuno-complejos están también comprometidos en el daño tísular de esta enfermedad.

Además, ciertos anticuerpos que se desarrollan en el Lupus pueden llevar directamente al daño de cierto tejidos. La anemia, por ejemplo, puede ocurrir debido a que aparecen anticuerpos contra las células rojas. Las magulladuras pueden deberse a anticuerpos contra factores de la coagulación y de las plaquetas, etc. Existe evidencia reciente de que ciertos anticuerpos reaccionan directamente con algunas de las células del sistema nervioso central. Estos anticuerpos son importantes en el desarrollo de las manifestaciones neurológicas del Lupus Eritematoso Sistémíco.

Debido a que los pacientes con el Lupus Eritematoso Sistémico producen una cantidad de anticuerpos que reaccionan con ellos mismos, esta enfermedad ha sido descrita por algunos como una enfermedad autoalérgica. Algunos individuos dicen que los pacientes con Lupus son "alérgicos a ellos mismos" . Aunque esta explicación, al parecer es conveniente y sencilla, no está totalmente fundamentada científicamente. En general, la alergia es un término que define un tipo de reacción muy específica del sistema inmunológico, una reacción que no forma gran parte en el desarrollo del Lupus Sistémico. Aún si la alergia clásica estuviera involucrada en el desarrollo de esta enfermedad, se sabe muy bien que en el Lupus Sistémico existen muchos otros tipos de reacciones inmunológicas que forman parte en el desarrollo de esta enfermedad. En resumen, en el Lupus no hay realmente una enfermedad "alérgica" excepto en un sentido muy amplio de la palabra.

Desde hace mucho tiempo, los médicos, los científicos y los pacientes se han preguntado: por qué los pacientes con Lupus producen esa gran cantidad de anticuerpos. En los últimos años la investigación biológica básica ha demostrado que el sistema inmunológíco está regulado normalmente por una serie de células que interactúan entre sí y por substancias producidas por estas células, incluyendo los anticuerpos mísmos.

Los anticuerpos son formados por células blancas, denominados linfocitos B ó células B. Otro tipo de leucocitos (células blancas) que incluyen los macrófagos (grandes células ingestantes) y otros grupos de células denominadas linfocitos T o células T ayudan a regular la producción de anticuerpos. Las células T se denominan así ya que la glándula del Timo toma una función vital en su madurez. Las células B se denominaron de esa manera debido a un organismo del gallo, la Bolsa de Fabricio, la cual es importante para la maduración de las aves. En los mamíferos tales como los humanos, según parece, la médula ósea juega un papel similar al de la Bolsa de Fabricio. Ciertas células B también tienen función reguladora en el sistema inmunológico.

Entre las diferentes clases de células T existen célula T de "ayuda", células que ayudan a aumentar la producción de anticuerpos y también células Supresoras que disminuyen o suprimen la producción de anticuerpos. Estas células interactúan entre sí y también con aquellas células que forman anticuerpos y que producen señales químicas que migran entre los tejidos y entre las células.

Estudios recientes demuestran que puede haber un defecto en la producción de señales supresoras en el Lupus. Sin embargo, cuando las células de un paciente con Lupus se entremezclan con células normales en un tubo de ensayo, la producción de anticuerpos, a veces, se vuelve esencialmente normal.

Estos hallazgos, si son verificados, tienen implicaciones importantes para la terapia de esta enfermedad. Sería posible, por ejemplo, tratar a los pacientes con Lupus con terapia de reemplazo de aquellas señales supresoras que hacen falta en el sistema, en lugar de utilizar drogas que pueden causar otros daños. Además, cuando la enfermedad está inactiva o sea en remisión (ausencia de signo y síntomas de la enfermedad) muchos pacientes que tienen Lupus producen señales supresoras adecuadas. Este hallazgo ha abierto una nueva avenida terapéutica utilizando substancias supresoras de la sangre normal, o inclusive, tratando de obtener las substancias supresoras del mismo paciente durante el período inactivo de su enfermedad. Todos estos son experimentos de tipo preliminar; pero se debe entender que actualmente no se puede utilizar este tipo de terapia en humanos ya que solamente existe en forma teórica y con el objeto de hacer investigación.

Claro está, que sería mucho mejor entender por qué los pacientes con Lupus no producen substancias supresoras durante la fase activa de la enfermedad. Si se pudiera reestimular la producción normal de estas substancias, la terapia por reemplazamiento no seria necesaria; es posible que los pacientes con Lupus produzcan anticuerpos que selectivamente inactivan a las células T "supresoras" , creando un círculo vicioso . Pero se requiere más investigación para un entendimiento completo de la naturaleza y el significado de estos hallazgos.

Desde hace muchos años los científicos han trabajado con una cepa híbrida de ratones, denominados ratones de la Nueva Zelandia, blancos y negros (NZB/Ws); estos ratones desarrollan una enfermedad que se asemeja al Lupus humano. Estos animales, al parecer; tienen menor actividad de la célula T supresora a medida que la enfermedad progresa en ellos. Estudios intensivos en estos ratones son llevados a cabo actualmente para determinar la causa posible de su enfermedad y los métodos de tratamiento. Existe la esperanza en los círculos científicos de que esta información tenga algún valor en la comprensión y el tratamiento del Lupus humano. Actualmente existen cinco cepas diferentes de ratones que desarrollan la enfermedad que se parece al Lupus y aunque los conocimientos derivados de estos estudios son muy valiosos, es muy probable que ninguno de los animales padezca de una enfermedad idéntica al Lupus humano, aunque cada cepa represente una de las "variedades" encontrada en los humanos.

Así como en los humanos, el Lupus se desarrolla, en los ratones NZB/W, predominantemente en el sexo femenino. Los ratones del sexo femenino cuyos ovarios han sido removidos antes de la pubertad y que reciben inyecciones de andrógenos (hormonas masculinas) presentan una enfermedad de cierta manera atenuada. Por otro lado, los ratones machos a los cuales de les extirpan los testículos y se les da estrógenos (hormona femenina) desarrollan una enfermedad mucho más severa que la de ratones machos normales.

Claro está, que no se sugiere la eliminación de ovarios y la terapia por hormonas en los seres humanos, sin embargo, este tipo de información nos lleva a un mejor entendimiento del por qué el Lupus afecta predominantemente al sexo femenino.

Más adelante explicamos algunos estudios en los que se investiga el valor terapéutico de andrógenos no masculinizantes. La evidencia obtenida recientemente, índica que los andrógenos favorecen el desarrollo de la célula T supresora y que los estrógenos favorecen el desarrollo de la clase de célula T que ayuda a la producción de anticuerpos. Así que es posible que las hormonas sexuales afecten el mecanismo regulador de las células T; actualmente se realizan estudios para comprobar esta teoría.

Los científicos han descubierto que los hombres que padecen de Lupus parecen metabolizar el estrógeno de una manera diferente que los hombres sin la enfermedad. Todos los hombres producen cierta cantidad de estrógeno, pero la diferencia en su metabolismo en el Lupus contribuye a la susceptibilidad de estos pacientes a la enfermedad. Cuando los hombres con Lupus metabolizan el estrógeno, los productos de este metabolismo tienen una actividad residual mayor de estrógeno que la de los productos del metabolismo de hombres sin Lupus; un fenómeno similar se observa en las mujeres con Lupus, aunque los productos de éstas no son exactamente iguales a los de los hombres con Lupus. Quizás esto explique el por qué durante los años fértiles de la mujer, la enfermedad es de cinco a diez veces más frecuente en las mujeres que en los hombres. Como fue mencionado anteriormente, no existe diferencia entre los sexos en cuanto a la frecuencia del Lupus antes de la pubertad o después de la menopausia. Cabe mencionar aquí una observación significativa en los ratones llamados BXSB (otra de las cepas que contraen Lupus), en los cuales los machos desarrollan una forma severa de la enfermedad parecida al Lupus y, las hembras no son afectadas. Ultimamente, este fenómeno también se ha presentado en algunas familias, en las cuales hombres contraen la enfermedad en vez de las mujeres. De nuevo, esperamos que el estudio en los ratones BXSB nos permita explicar este fenómeno similar en los humanos.

Los científicos también han encontrado que en los ratones NZB/W, tanto los factores genéticos como los virus, parecen jugar un papel importante en el desarrollo de la enfermedad.

Al principio se creía que el virus causaba la enfermedad en los ratones, pero según parece, ésta no es la causa primordial del proceso. Los virus son importantes debido a que sus componentes forman parte de los complejos inmunológicos que causan muchas de las manifestaciones de la enfermedad. En el caso del Lupus en los humanos, los informes están en desacuerdo en cuanto al papel que juegan los virus.

El papel de las substancias supresoras también ha sido estudiado en aquellos ratones que desarrollan el Lupus. Un factor denominado factor soluble inmunosupresor (SIRS) es liberado ..por células del bazo estimuladas en ratones normales. Las células del bazo de ratones femeninos de Nueva Zelandia, blancos y negros, también liberan esta substancia; a medida que los ratones envejecen y desarrollan la enfermedad sus células del bazo no liberan este factor. Células que forman anticuerpos, de estos ratones enfermos pueden ser reguladas por este factor; cuando es obtenido de células jóvenes de ratones normales o de aquéllos que no hayan desarrollado la enfermedad. El tratamiento de los ratones de Nueva Zelandia con este factor; ha resultado en una disminución significativa de la producción de autoanticuerpos y en una mayoría de su enfermedad, incluyendo el compromiso renal. La sobrevivencia de los ratones tratados de esta manera aumentó sin toxicidad significativa. Estos resultados sugirieron la posibilidad de que una terapia del Lupus pudiera basarse en proporcionar estos factores a aquellos que carecen de ellos, por ejemplo, el factor soluble inmunosupresor. Sin embargo, este tipo de terapia no ha podido ser utilizado en el tratamiento del Lupus humano.

El sistema inmunológico está regulado por una serie de interacciones complejas entre diferentes tipos de células y la variedad de factores que éstas producen. La interleucina-2 es uno de estos factores que juegan un papel importante en la regulación de las células T. Este factor aparece defectivo en algunos de los ratones que desarrollan la enfermedad parecida al Lupus humano. Por esta razón mencionar aquí una observación significativa en los ratones llamados BXSB (otra de las cepas que contraen Lupus), en los cuales los machos desarrollan una forma severa de la enfermedad parecida al Lupus y las hembras no son afectadas. Últimamente, este fenómeno también se ha presentado en algunas familias, en las cuales hombres contraen la enfermedad en vez de las mujeres. De nuevo, esperamos que el estudio en los ratones BXSB nos permita explicar este fenómeno similar en los humanos.

Los científicos también han encontrado que en los ratones NZB/W, tanto los factores genéticos como los virus, parecen jugar un papel importante en el desarrollo de la enfermedad.

Al principio se creía que el virus causaba la enfermedad en los ratones, pero según parece, ésta no es la causa primordial del proceso. Los virus son importantes debido a que sus componentes forman parte de los complejos inmunológicos que causan muchas de las manifestaciones de la enfermedad. En el caso del Lupus en los humanos, los informes están en desacuerdo en cuanto al papel que juegan los virus.

El papel de las substancias supresoras también ha sido estudiado en aquellos ratones que desarrollan el Lupus. Un factor denominado factor soluble inmunosupresor (SIRS) es liberado por células del bazo estimuladas en ratones normales.

Las células del bazo de ratones femeninos de Nueva Zelandia, blancos y negros, también liberan esta substancia; a medida que los ratones envejecen y desarrollan la enfermedad sus células del bazo no liberan este factor. Células que forman anticuerpos, de estos ratones enfermos pueden ser reguladas por este factor; cuando es obtenido de células jóvenes de ratones normales o de aquéllos que no hayan desarrollado la enfermedad.

El tratamiento de los ratones de Nueva Zelandia con este factor; ha resultado en una disminución significativa de la producción de autoanticuerpos y en una mejoría de su enfermedad, incluyendo el compromiso renal. La sobrevívencia de los ratones tratados de esta manera aumentó sin toxicidad significativa. Estos resultados sugirieron la posibilidad de que una terapia del Lupus pudiera basarse en proporcionar estos factores a aquéllos que carecen de ellos, por ejemplo, el factor soluble inmunosupresor. Sin embargo, este tipo de terapia no ha podido ser utilizado en el tratamiento del Lupus humano. El sistema inmunológico está regulado por una serie de interacciones complejas entre diferentes tipos de células y la variedad de factores que éstas producen. La interleucina-2 es uno de estos factores que juegan un papel importante en la regulación de las células T. Este factor aparece defectivo en algunos de los ratones que desarrollan la enfermedad parecida al Lupus humano. Por esta razón se llevan a cabo investigaciones para estudiar una terapia basada en la posibilidad de corregir este defecto. Sabemos hoy en día que los interferones (originalmente se pensaba que eran substancias antivirales producidas por el cuerpo) también juegan un papel importante en la regulación del sistema inmunológico. Estudios recientes indican que la variante alfa-interferón se encuentra en la sangre de pacientes con Lupus y que existe una correlación entre el aumento del nivel de alfa-interferón y el aumento de la actividad de esta enfermedad.

Un informe reciente sobre ratones autoinmunes indica que miembros de una subclase de células B (las células responsables de la producción de anticuerpos) tienen una señal en la superficie, que generalmente se encuentra en las células T, pero no en las células 8. Esta subclase, al parecer; contiene las células que producen la mayoría de los anticuerpos; de ser así, los médicos se acercarán más a la comprensión de la naturaleza del LES. Además, hoy en día, debido a que existen técnicas para eliminar subgrupos específicos de células, es posible destruir únicamente aquellas células hiperactivas del sistema inmunológíco, dejando intactas las partes que están funcionando normalmente. Definitivamente, este enfoque puede llevar a nuevas y poderosas formas terapéuticas.

Otro descubrimiento reciente índica que los ratones NZB/W y BXSB parecen tener un defecto en la célula B, trayendo como consecuencia una excesiva actividad poco regulada. De manera que cualquier estímulo, normalmente considerado inocuo, puede resultar en una producción excesiva de anticuerpos; un fenómeno similar puede ocurrir en los pacientes con Lupus.

El papel de los componentes complementarios en la depuración de los complejos inmunológicos, es otra área en la que se están realizando investigaciones. Los complementos (componentes complementarios) consisten en una serie de proteínas que puede ser estimulada cuando ciertas clases de anticuerpos se combinan con el antígeno. La excitación del Complemento a menudo juega un papel importante en la depuración normal de los complejos inmunológicos y en la eliminación (muerte) de "invasores extraños". Cierto número de pacientes con Lupus presentan anormalidades en el sistema del Complemento, las cuales pueden contribuir a algunos de los problemas de esta enfermedad. Un hallazgo que ha suscitado mucho entusiasmo, hoy en día, es el mecanismo de la purificación de moléculas que las células T utilizan para identificar el antígeno, lo que puede llevar a la comprensión de las diferencias en la identificación de los autoantígenos en pacientes con enfermedades autoinmunes y de aquí a un mejor conocimiento del Lupus.